“大隅教授是一个对科学非常专注的人，从不追求热门，不追求在影响因子高的杂志上发表文章，也不觉得需要和别人竞争什么，他喜欢做别人没有做过的事情。”

    当地时间10月3日，瑞典卡罗琳医学院宣布将2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，以表彰他在细胞自噬机理研究中取得的成就。

    近几年来，细胞自噬一直被视作得诺奖的热门而屡屡出现在各类诺奖预测名单中，国内这个领域的研究人员纷纷表示一点也不感到意外。“10年前大家就认识到细胞自噬的工作极其重要，会得诺奖，只是不知道何时得奖。”中科院生物物理所张宏研究员说。

    现年71岁的大隅良典是日本知名分子细胞生物学家，目前担任日本东京工业大学名誉教授。1974年，他从东京大学获得博士学位，在洛克菲勒大学工作三年后，于1988年返回日本东京，并组建了自己的研究组。从照片上来看，他的造型非常像宫崎骏，区别在于宫崎骏戴的是黑框眼镜，他戴的是无框眼镜。接到获奖消息时，他正在实验室工作。他对自己单独获奖感到十分意外。“这一领域的研究发展迅速。我刚开始做研究的时候，每年只有约不到20篇关于细胞自噬的论文发表，如今这一数字超过5000。在过去的15年间，细胞自噬研究经历了巨大的变化。”他说。

    细胞自噬领域还有几位重磅人物，此前有人预测奖项还可能会颁发给美国密西根大学的丹尼尔·克利昂斯基（Daniel Klionsky）教授和德克萨斯西南医学中心的贝丝·莱文（Beth Levine）教授，前者最早在《科学》杂志上发表综述介绍自噬，2005年创办了此领域第一本杂志《自噬》，目前他任主编，张宏任副主编；后者于1999年发现了第一个与乳腺癌抑制因子相关的哺乳动物自噬基因beclin1，这是科学家们首次发现与人类基因相关的自噬基因。此外，大隅良典的两位高足，大阪大学的Tamotsu Yoshimori和Noboru Mizushima也是这个领域的顶级学者，大大推动了自噬研究的发展。

    张宏表示他非常理解此次的生理学或医学奖为何只颁给大隅良典一个人，他表示，“大隅教授不光建立了细胞自噬研究模型，还找到了相关的基因，对于自噬分子机制的理解也是更高一筹。”接受采访时，张宏说自己正在给Daniel Klionsky和Beth Levine写电子邮件，“主要是安慰他们，得不得奖没有关系，贡献是大家都认可的”。

    中科院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所胡荣贵研究员也表示，大隅良典一个人得奖毫无争议，实至名归。“他原创性地建立了细胞自噬的框架，他的工作非常系统和深入，没有人能够超越他。”

    “自噬”（autophagy）来源于希腊语的“自我”（auto）和“吞噬”（phagein），自噬表示的就是“自己把自己吃掉”（self eating）。20世纪60年代时，研究人员首次观察到细胞能够将自身内容物裹入到膜结构中来破坏它们，形成的囊泡结构被运输到再循环小泡结构中进行降解，这种小泡结构称之为溶酶体。1963年的国际溶酶体大会上,比利时细胞生物学家克里斯汀·德·迪夫（Christian de Duve）将这种细胞中存在的包裹细胞质和细胞器的膜泡发生现象定义为自噬，这些囊泡也被命名为自噬体。1974年，Duve因为其1955年发现了溶酶体而获得诺贝尔生理学或医学奖。

    因为细胞自噬现象研究起来比较困难，所以长期以来人们对此知之甚少。直到20世纪90年代大隅良典进行了一系列实验，他利用面包酵母鉴别出编码自噬作用的关键基因，然后进一步阐明了酵母中自噬作用的分子机制，并且发现人类的体细胞中也有类似机制，而且更为复杂。

   诺贝尔生理学或医学奖评委会主席朱琳·吉拉斯在评价大隅良典的研究成就时表示：“你可以这样理解，此前溶酶体一直被认为是一个垃圾场。在大隅良典的研究成果发布之前，人们知道细胞中存在这样一个机构，但是他的研究显示，溶酶体并不是毫无用处的垃圾场，而是一个回收站，它拥有非常复杂巧妙的工作机理。”

    自噬是细胞在应对短暂的生存压力时，通过降解自身的非必需成分来提供营养和能量，从而维持生命。细胞为什么会出现这种反应？沃约·德雷蒂奇（Vojo Deretic）在《科学美国人》中写道：“想一想当食物匮乏时，生物体会有怎样的反应：它的生理活动肯定不会立即停止，而是开始分解体内储存的营养物质。最先被分解的是脂肪细胞，如果一直没有食物供应，肌肉细胞最终也会被分解，为基本的生理活动提供能量。同样，当细胞缺乏养分时，它们也会分解自己的一部分，维持基本的生理活动。不论细胞的养分是否充足，自噬体始终处于活跃状态，也就是说，它一直在一点一点地吞噬细胞质，不断更新细胞质中的各种组分。如果遇到养分不足、缺氧、生长因子缺乏等特殊情况，细胞就会组装更多的自噬体。因此，当细胞缺乏养分时，自噬体的活动就会增强，将细胞质中的蛋白质和细胞器（不管其功能正常与否）分解成可利用的养分和能量。”

    自噬作用在细胞对抗饥饿以及其它困境时扮演了至关重要的角色。在感染后，细胞可以通过自噬来消灭入侵的细菌或是病毒，自噬作用也有助于胚胎发育和细胞分化。同时，自噬也用于消除受损的蛋白质和细胞器，这是细胞内部的质量控制机制，对于对应老化带来的的消极影响有着至关重要的作用。

    “细胞自噬最基本的功能就是自我循环，除此之外它还可以清除衰老的细胞器或者被氧化损伤的蛋白。如果我们的细胞里存在损坏的或有毒的蛋白质，长期积累会诱发神经退行性疾病如阿尔兹海默病等。”胡荣贵说。

    即使自噬系统运作良好，它仍可能对人体不利。当癌症病人接受了放疗及化疗后，自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞，使癌症无法根治。“自噬作用对肿瘤细胞来说有双向调节的作用。在肿瘤产生过程中，细胞中氧化损伤的蛋白累积会造成更多的蛋白质损伤，最后导致DNA损伤，DNA损伤无法修复会就导致癌变，这时候自噬作用可以抑制正常细胞的恶性转化和肿瘤发生。在实体肿瘤出现之后，肿瘤周边有血管供应氧气和营养物质，但内部的癌细胞没有办法得到充足的营养和氧气，它们需要调整代谢状态，保证在恶劣的环境下生存，此时自噬作用能帮助癌细胞抵抗不良体内微环境和细胞应激，促进肿瘤细胞生存与疾病的发展。”胡荣贵说。

    目前，大量的研究正在如火如荼进行中，为多种疾病开发可以让病灶自噬的药物，一些调节自噬的药物也被用于临床肿瘤治疗的研究中。比如雷帕霉素是一种传统的免疫抑制剂，后来发现它可以作为一种有效的自噬诱导剂，让某些肿瘤对化疗药物更敏感。

    很多疾病的发病率，都随着年龄的增长而升高，比如癌症和神经退行性疾病。有科学家认为，原因可能在于年龄增加后自噬作用的效率降低了，尤其是负责清除异常蛋白及细胞器的系统。如果它们的工作效率降低，会导致有害物质大量累积，最终引发疾病。这种理论可以解释为什么热量限制可以延长多种实验动物的平均寿命，也就是民间所说的吃饭要吃七分饱。限制养料的供给会让细胞加速自噬，从而减缓衰老。

    自噬现象和疾病的关系越来越密切，了解如何控制自噬作用，对于治疗疾病甚至延缓衰老进程都有重大意义。“实际上，我们在这个领域的研究还是仅仅只是刚刚开始。”张宏说，他从2009年进入这个领域的研究，在高等生物中建立了筛选体系，已经找到11个酵母中不存在，但是在多细胞生物中存在的自噬基因。“目前对自噬的研究局限于酵母或者哺乳动物细胞器里，对发育过程中自噬是如何被调控的，特别是人体中的机制，我们所知甚少，自噬和疾病的关系只是触及一些皮毛，距离转化到临床药物的过程就更远了。”

    张宏和胡荣贵都是2009年认识大隅良典的，他经常来中国进行学术交流，和中国学者合办了中日自噬交流会，目前已经召开了4届会议，分别在西安、东京、敦煌和北京，下一届打算在奈良召开。大隅良典还发起了国际自噬研讨会，去年在中国黄山召开，张宏是大会主席。黄山是张宏的故乡，会议期间，他还带大隅教授去自己出生的农村看了看。“他为人诚恳，非常低调和谦虚，从不指手画脚，是一个很好的典范，在业内深受大家敬重。”张宏说。

    胡荣贵也持有相同的看法，他说：“大隅教授有着浓厚的学者气质，是一位德高望重的科学家，大家对他的尊敬是公认的。”

    “他是一个对科学非常专注的人，从不追求热门，不追求在影响因子高的杂志上发表文章，也不觉得需要和别人竞争什么，他喜欢做别人没有做过的事情。”张宏说。大隅教授多次和他表示，无论是中国还是日本，对基础科学的关注都是不够的。“日本以前关注基础科学，现在也在逐渐偏向于转化方面的研究，他觉得自己已经得了很多荣誉，不在乎还得不得诺奖，但是如果能得诺奖的话，他希望能通过自己的影响促使日本政府、民间和媒体对基础科学给予更多关注。”

推荐人：李诗涵  2016-10-04   执行编辑：lry   2016-10-05   责任编辑：zjy  2016-10-05