这是《诗经》中的句子，是屠呦呦名字的出典，蒿即“青蒿”也。9月12日，81岁的屠呦呦因“发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命”，被授予“拉斯克临床医学奖”

      青蒿素，我国唯一得到国际认可的原创新药；屠呦呦，国际学术界公认的“青蒿素之母”。1971年，她带领课题组成功提取出具有抗疟效用的青蒿素；1973年，她又首创了青蒿素衍生物“双氢青蒿素”，临床药效比青蒿素高出10倍。

      9月12日，她因“发现青蒿素——一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家数百万人的生命”（评语引自拉斯克基金会网站），被授予今年的 “拉斯克临床医学奖”，成为获此奖的中国第一人。

      在生命科学领域，“拉斯克奖”的重要程度仅次于诺贝尔奖，有诺奖“风向标”之称。截至2005年，300名“拉斯克奖”获得者中有78人在若干年后获得了诺贝尔奖。在20世纪初，有关疟疾的研究成果曾两次被授予诺贝尔生理学或医学奖。

      她不是院士，甚至没有博士头衔，多年默默无闻，但终于走进了公众视线。

桂冠为什么属于她？

      “青蒿素之母”的桂冠为什么戴在了屠呦呦的头上？

      青蒿素的研制缘于我国的援越抗美。为对付越南战场上的一种恶疾——疟疾，在毛泽东主席和周恩来总理指示下，1967年5月23日我国启动了代号为“523项目”的药物研制计划，组织60多个研究机构、500多名研究人员协同攻关，目标是尽快研制出能有效控制疟疾的新药。

      2007年，美国国立卫生研究院（NIH）的两位研究员米勒·路易斯和苏新专着手探究青蒿素研发的历史，经过深入调查，得出了一个肯定的结论：中国中医科学院北京中药研究所的屠呦呦教授是首要贡献者。他们的相关论文发表在最新一期《细胞》杂志上，题为《青蒿素：源自中草药园的发现》。

      此前，关于谁是青蒿素发现者，颇多争论。一些史实或能说明问题——

      1967年“523”项目启动，全国七省市参与攻关，筛选了中草药和化合物4万多种，却未获得满意结果。

      1969年1月，因为接受过西医、中医的系统训练，屠呦呦被任命为中国中医研究院中药研究所“523”小组负责人。

      1971年，她的课题组终于以中药正品青蒿的菊科植物成株叶子的中性提取部分，获得了对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。1972年11月8日，她的课题组从提取物中分离提纯出抗疟有效单体，命名为“青蒿素”，并在全国“523项目”内部作了报告。1973年经临床确证，抗疟新药诞生。

      1981年10月，屠呦呦在北京代表“523项目”首次向到访的世界卫生组织人员介绍了青蒿素治疗疟疾的成果。1982年，在全国科学技术奖励大会上，屠呦呦以抗疟新药——青蒿素第一发明单位第一发明人的身份，且作为这一发明项目的唯一代表，领取了发明证书及发明奖章。

“水渍绞汁”的玄机

      《诗经》有云：“呦呦鹿鸣，食野之蒿。”这是屠呦呦名字的出典。根据朱熹的注释：“蒿，即青蒿也。”这是冥冥中的安排，她的人生注定要与青蒿联系到一起？她说，自己学的是西医，但父亲懂些中医，从小看到中医药的疗效，使她确信这是一个宝库。

      用青蒿治疗疟疾，在中国古代医书中记载颇多，但为何别人都与青蒿素失之交臂？关键在于提取方式。青蒿素的化学结构特别，不稳定，用水煮法提取，其有效成分会被高温分解，所以提取物在动物试验时效果差且不稳定。

      屠呦呦参与“523”项目后，注意到东晋葛洪所著《肘后备急方》中“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之”的记述。用水浸、直接榨汁，是为了避免高温破坏吗？她大胆尝试改用乙醚提取青蒿中的有效成分：不用加热，得到的提取物中的乙醚能自然挥发，这就最大程度地保留了有效抗疟成分。

人能服用吗？在后续研究中，屠呦呦与几位同事多次亲身试药，逐步加大剂量，以试验青蒿素的安全性。

      葛兰素·史克（GSK）中国研发中心副总裁鲁白告诉记者，改用乙醚提取是关键一步，突破了瓶颈，否则青蒿素不会诞生。就在不久前，葛兰素·史克授予屠呦呦“GKS创新日生命科学杰出成就奖”——“我们给她通知时，她已收到拉斯克基金会的授奖通知。”

      这一巧合，堪称共同的认可。鲁白说，他们选取获奖者的标准是“中国科学家在中国本土做出有世界影响的工作”。

      默默无闻多年后得到这么多关注，是“时来运转”吗？非也。几十年来，青蒿素在世界上尤其在发展中国家，因疗效显著而声誉日隆。2006年，我国与多个非洲国家及太平洋岛国合作，将提供青蒿素类的抗疟特效药作为援助项目。在非洲，这种商品名为“科泰新”的药，被称为“中国神药”，一些父母甚至给孩子取名“科泰新”。

相关报道：《文汇报》2011年9月20日第12版

“生物医学的发展主要通过两种不同的途径，一是发现，二是发明创造。”

                                           ——诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦

“很荣幸，这两条路我都走了”

                       ——本年度拉斯克奖得主屠呦呦接受美国《临床研究杂志》访谈

      青蒿是传统中药，最早载于《五十二病方》。《本草经》名草蒿，又名青蒿，自公元340年东晋葛洪《肘后备急方》以后，各代书籍屡有青蒿治疗疟疾的记载。
      但是，“原生态中药”就其外观、质量控制、效价、适应证、服用方法等，很难被国际上接受。所以，青蒿素类药物的成功，不但是世界抗疟药物的一大突破，而且在中药现代化和国际化方面也是一个典范。

      据世卫组织最新的2009年统计数据，世界上约有2.5亿人感染疟疾，将近1百万人因感染疟原虫而死亡，如果没有屠呦呦发现的青蒿素，那么2.5亿疟疾感染者中将有更多的人无法幸存下来。中国中医研究院的屠呦呦和她的课题组，经过多年的研究探索，提取了中国传统中草药青蒿中的有效成份青蒿素，成为如今最有效的疟疾防治药物。
      最早治疗疟疾的药物是奎宁，一种取自于金鸡纳树树皮的药物。1934年科学家合成了疟疾特效药之一氯喹，因其毒副作用至少被搁置了10年，直到二次大战期间，美国进行的临床实验表明氯喹是一种非常有效的抗疟药物，1947年才被引入临床实践，用于预防和治疗疟疾。遗憾的是，后来又出现了一些对氯喹产生抗药性的疟原虫。

青蒿抗疟效果发现的过程
      由疟原虫引起的疟疾几千年来一直是威胁人类生命的传染性疾病，上世纪50年代，由于疟原虫对氯喹等现有抗疟疾药物产生了抗药性，一度被压制的疟疾又卷土重来，研制新的抗疟疾药物已是刻不容缓。1967年，由中国60多个研究机构、500多名植物化学和药理学研究人员共同参与，旨在尽快研制出抗疟新药的“523项目”正式启动，1969年初，屠呦呦被任命为中国中医研究院中药研究所“523项目”的课题组长，在中国传统医学医药宝库中寻找分离治疗疟疾的有效成份。
      生物学家和医学家、诺贝尔医学奖得主约瑟夫·戈尔斯坦曾说，生物医学的发展主要通过两种不同的途径，一是发现，二是发明创造，而屠呦呦作为一位植物化学家，特别是在20世纪60年代至80年代期间，却有幸同时通过这两种途径发现了青蒿素及其抗疟功效，开创了人类抗疟之路的一个新的里程碑，为人类作出了巨大的贡献，她和她的同事们挽救了数百万人的生命，并得到了世卫组织和世界医学界的肯定和高度赞赏。
      自1969年起，屠呦呦和她的研究小组查阅了大量文献资料，经过一次又一次的失败和两年的艰苦努力，在2000多种中草药中筛选出了最有希望的青蒿，但初期研究并非一帆风顺，最初的实验结果并不十分理想。
      在查阅了大量文献后，屠呦呦在公元340年间东晋葛洪的《肘后备急方》中发现了对青蒿治疗方法的描述（见左图）：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”为何古人将青蒿“绞取汁”，而不用传统的水煎熬煮中药之法呢？屠呦呦意识到可能是煮沸和高温提取破坏了青蒿中的活性成份，于是她改变了原来的提取方法，以低沸点溶剂乙醚来提取其有效成份，并去除了没有抗疟活性且有毒副作用的酸性部分，保留了抗疟活性强、安全可靠的中性部分，在明显提高青蒿防治疟疾效果的同时，也大幅降低了其毒性。1971年提取的编号为191的青蒿萃取液，在治疗被P.berghei疟原虫感染的小鼠和被P.cynomolgi疟原虫感染的猴子时，有效率达到了100%。这一发现是青蒿中有效成份青蒿素发现过程中的一个重大突破。
      尽管从中国传统医学文献中得到了很大的启发，但大量筛选鉴别工作还需要屠呦呦亲自去做。例如，青蒿只是传统中草药中的一个类别，其中包括了6种不同的中草药，每一种都包含了不同的化学成份，治疗疟疾的效果也有所不同。葛洪的著作中并没有具体指明哪一种青蒿可用来治疗疟疾，也没有指明入药的是青蒿植物的哪一部分，是根，茎，还是叶子？“523项目”云南的研究人员发现，有一种学名叫做“黄花蒿”的青蒿提取物对治疗疟疾最有效，但这种效果在之后的实验中并没有重复出现，与文献记载中所说的效果并不完全吻合，这又是怎么回事？
      为了弄清楚这是怎么回事，屠呦呦一方面继续在文献中寻找答案，一方面进行实验求证。反复实验和研究分析，屠呦呦发现青蒿药材含有抗疟活性的部分是叶片，而非其它部位，而且只有新鲜的叶子才含有青蒿素有效成份。此外，课题组还发现了最佳采摘时机是在植物即将开花之前，那时叶片中所含的青蒿素最为丰富。屠呦呦还对不同产地“黄花蒿”中的青蒿素含量进行了分析评估。她说：“所有这些不确定因素，正是导致我们初期研究结果不理想不稳定，并让我们备感困惑的原因。”然而，她在研究中的坚持和毅力却着实令人敬佩。

从分子结构到药物研制
      青蒿素治疗疟疾在动物实验中获得了完全的成功，那么，它对人类也有效吗？作用于人类身上是否安全有效呢？为了尽快确定这一点，屠呦呦和她的同事们勇敢地充当了首批志愿者，在他们自己身上进行实验，在当时没有关于药物安全性和临床效果评估程序的情况下，这是他们用中草药治疗疟疾获得信心的唯一办法。她表示：“我们需要尽可能快地证明这种好不容易发现的治疟药物的临床效果，这就是我们以身试药的真正动机。”
      在自己身上实验获得成功之后，屠呦呦和她的课题组深入到海南地区，进行实地考察。在21位感染了Plasmodium.vivax和P.falciparum这两种疟原虫的患者身上试用之后，发现青蒿素治疗疟疾的临床效果出奇之好，与使用氯喹的病人对照组疟疾病人相比较，使用青蒿素治疗的病人很快退烧，血液中的疟原虫也很快消失。
      屠呦呦下一步要做的就是提取青蒿中的有效成份。之前，青蒿中的有效成份青蒿素未提纯分离出来，这种有效成份的化学结构也还未知。1972年，屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一种分子式为C15H22O5的无色结晶体，一种熔点为156℃～157℃的活性成份，他们将这种无色的结晶体物质命名为青蒿素。屠呦呦知道，正如约瑟夫·戈尔斯坦所说的那样，这一发现只是第一步，接下来的第二步才是创造性的工作，如何将这种具有抗疟功效的天然分子转化为一种强效抗疟药物。
      接下来对疟疾患者的临床实验表明，屠呦呦他们分离出来的晶体，即青蒿素的抗疟疾效果极好，他们终于找到了一种抗疟疾的有效药物。屠呦呦说：“我们注意到，病人开始退烧，这是疟疾患者症状消除，病情好转的迹象。更重要的是，我们还发现，病人血样中的疟原虫也消失了。这时候，我们得出结论，这种药物不仅仅只是减轻症状，而是能够治愈这种疾病。我们观察发现，青蒿素能够在疟原虫生命周期中任何一个阶段将其杀灭。”
      1979年12月，青蒿素最早的英文报道出现时，青蒿素及其衍生物已在2000名病患者身上进行了测试，其中一些患者感染了氯喹抗药性疟原虫。
      屠呦呦研究小组最初进行临床测试的药物形式是片剂，但结果并不太理想，后来改成一种新的形式——青蒿素提纯物的胶囊，由此开辟了发明一种抗疟疾新药的道路。除了考虑药物的配方和生产之外，屠呦呦和她的研究小组还考虑如何将这一发现推向世界，以造福于全人类。
      1973年，屠呦呦合成出了双氢青蒿素，以证实其羟（基）氢氧基族的化学结构，但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质以后被证明比天然青蒿素的效果还要强得多。1975年，在中国科学院上海有机所和中科院生物物理所的协助下，确定了青蒿素的立体化学结构。

走向世界的青蒿素
      上世纪70年代中期，广州中医药大学的李国桥教授用青蒿素和其衍生物进行了临床试验，试验结果表明，以青蒿素为基础的抗疟药物比一些传统抗疟药物，如氯喹和奎宁有着更好的疗效。
      继第一次大规模试验之后，香港远东研究基金会的基斯·阿罗德加入到了李国桥对青蒿素的测试研究中，两年后，他们联合发表了一篇有关青蒿素临床试验的论文。之后，他们将青蒿素与其它已知抗疟疾药物进行对比，在不增加副作用的情况下，青蒿素的疗效明显有所提高。多年的临床实践表明，青蒿素被认为是目前最为有效的抗疟药物。
      1977年，青蒿素的化学结构公开发表，同一年，青蒿素的分子式和相关论文很快被美国《化学文摘》所引用。1979年，中国科学技术委员会授予屠呦呦科研小组的此项工作为国家科技发明奖，以表彰他们发现青蒿素及其抗疟疾功效。
      1981年，由联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织发起，在北京举办的抗疟疾科研工作小组第四次会议上，青蒿素及其抗疟功效引起了热烈的反响。屠呦呦在会议上第一个发言，作了关于青蒿素研究的学术报告。上世纪80年代，青蒿素及其衍生药物在中国治愈了成千上万名感染了疟原虫的患者，并引起了世界广泛的关注。2005年，世界卫生组织宣布采用青蒿素综合疗法的策略，ACT疗法可大大减轻疟疾的各种症状，在世界各地被普遍采用，挽救了无数的生命，大多数为非洲的儿童。
      遗憾的是，目前一些对青蒿素产生了抗药性的疟原虫已经出现。屠呦呦对此深感忧虑，她说，“像这一领域内的其他研究人员一样，对最近一些报告中提及到对青蒿素产生抗药性疟原虫的出现，我深感忧虑。世卫组织为此作出了正确的战略决策，建议为了避免出现这种抗性，须停止单一使用青蒿素的治疗方法。一些地区大规模使用青蒿素作为预防疟疾的做法确实让我感到忧虑，这是产生药物抗药性的一种潜在因素，我希望国际社会采取一些负责任的措施，规范疟疾治疗方法，停止对青蒿素的药物滥用。”
      当被问及对这一重大发现的感触时，屠呦呦表示，很难描述自己的心情，特别是在经过了那么多次的失败之后，当时自己都怀疑路子是不是走对了，当发现青蒿素正是疟疾克星的时候，那种激动的心情也是难以表述的。屠呦呦对获得2011年拉斯克奖深感荣幸，她表示，自己只是一个普通的植物化学研究人员，但作为一个在中国医药学宝库中有所发现，并为国际科学界所认可的中国科学家，她为此感到自豪。
     

  推荐人：lry   2011-9-16      执行编辑：lry   2011-09-16     责任编f辑：xwf  2011-09-28