——解读2012年诺贝尔化学奖

罗伯特·莱夫科维茨       布莱恩·克比尔卡

(绘图：黄联勇)

　      昨天，2012年诺贝尔奖评委会宣布，将本年度化学奖授予两位美国科学家罗伯特·莱夫科维茨和布莱恩·克比尔卡，以表彰他们在“G蛋白偶联受体（GPCR）研究”领域作出的杰出贡献。对此不少人并不惊讶，北京大学生命科学学院院长饶毅去年就曾预测这个领域的研究成果可能会获诺奖。
　　在生物学上，把能与细胞外专一信号分子（配体）结合而引起细胞反应的蛋白质称为受体。如果把G蛋白偶联受体比作锁，那么G蛋白相当于锁芯，配体则相当于钥匙。有关“钥匙”（比如激素等）的研究此前曾多次获得诺奖，“锁芯”研究在1994年获诺贝尔医学或生理学奖，现在，“锁”的研究成果终于也得了奖，真是皆大欢喜！
　　有人认为，这是诺贝尔化学奖对生命科学的偏爱；有人甚至说，化学奖快被生命科学垄断了。
　　其实，化学和生命科学越来越相互融合是一种趋势，中科院上海有机化学研究所所长丁奎岭说：“今天生命科学的繁荣，得益于几十年前化学家们解决了这个学科最基本的一些化学问题。”
　　

两位医生的科研之路

　　强光使人闭眼、花香使人愉悦、黑暗使人心跳加速……你有没有想过，我们的大脑是如何感知外部环境的变化并作出相应反应的？科学家坚信，一定有某种充当传感器的物质在起作用，但很长一段时间里，这些物质的实际成分和工作原理一直是谜。
　　直到莱夫科维茨于1968年开始利用放射学的技术手段来追踪细胞受体。他将碘同位素附着到各种激素上，借助放射学手段，成功找到了数种受体，其中一种是肾上腺素的受体——β-肾上腺素受体。他的研究小组将这种受体从细胞壁的隐蔽处提取出来，然后对其工作原理有了初步认识。
　　研究工作于1980年代取得重要进展。新加入的克比尔卡挑战难题，意欲将编码β-肾上腺素受体的基因从浩瀚的人类基因组中分离出来。他的创造性方法帮助他实现了目标。当研究人员分析它的基因时，发现这种受体与人眼中捕捉光的受体类似。在进一步的研究中，他们敏锐地意识到：存在着一整个彼此相似的受体家族，并且它们起作用的方式是一样的。
　　今天这一家族就被称作“G蛋白偶联受体”。大约1000个基因编码了这类受体，对应于光、味道、气味、肾上腺素、组胺、多巴胺以及复合胺等。
　　值得一提的是，莱夫科维茨和克比尔卡都曾是医生，他们是在行医过程中遇到问题后展开科学研究的。
　　从1994年开始，GPCR研究变得流行，涉足这个领域的人不计其数，其中包括许多中国科学家。在中科院上海药物研究所研究员赵强看来，今年诺贝尔化学奖归于两位美国学者，很大程度上是由于去年克比尔卡取得了一项突破性成就，而这个分量极重的成就说起来和中国有点关系——正是在太湖之滨的苏州，克比尔卡首次宣布获得了β-肾上腺素受体图像，这一图像是一个分子杰作，是几十年辛苦研究的成果。

7个“针脚”连接细胞内外

　　眼可视物、舌可尝鲜、鼻可嗅味，这些器官上的感官细胞与身体里其他细胞相比，最特别的地方在于它们的细胞膜上分布着一类特殊蛋白质，统称GPCR，GPCR是感官细胞表面接受外界信号的探测器。
　　如果没有这些探测器，我们可能对外界一无所知，因为一般化合物很难穿越细胞壁。“可以把细胞膜比作一块布，而绝大多数GPCR都有7根像针一样能穿透这块布的螺旋状结构，如同在布上扎了7个针脚。”中科院上海有机化学研究所研究员马大为说，7次跨膜是这类GPCR的统一特征，这种穿膜而过的蛋白质GPCR，既有胞外部分，又有胞内部分，这才让外界信息传导到细胞内有了可能。
　　当我们闻到花香时，香味中的小分子与GPCR结合，改变了它的胞外部分，科学家将之称为“构象变化”；这种结构的细微变化会传导给细胞内的G蛋白（GPCR由此得名），G蛋白由此被激活并触发细胞内一系列生化反应。最终，这个细胞会引发相应的神经电信号，让我们的大脑知道自己闻到了花的气味。
　　为了保证我们不把香的当成臭的、甜的当成苦的，GPCR实行严格的“一一对应”，一个受体只对应一个配体。赵强说：“这样，人体细胞壁上就分布着不计其数的GPCR，以便与不同的分子结合。我们所拥有的GPCR种类决定着大脑能够感知多少种不同的感觉。”比如就目前的研究来看，人类拥有384种有功能的嗅觉GPCR，这表示鼻子最灵敏的人，也只能嗅出384种味道。

为新药研发指明重要方向

　　尽管克比尔卡等人对于人如何对外界刺激作出反馈的研究已经深入到分子层面，但马大为指出，GPCR研究还有很多工作要做，其中最受关注的要数为GPCR寻找配体。
　　有相当一部分GPCR，我们并不知道它们所接受的激素是什么，比如只有大约10%的嗅觉配体是已知的。科学家给它们起了个很有爱意的名字：“孤儿受体”，寻找它们配体的过程则被称为“脱孤”
　　对这件事，除了意欲探知生命秘密的科学家，制药公司也极感兴趣。
　　要知道，其实我们吃下的很多药物，是给GPCR“吃”的，在GPCR的作用被发现之前，人们依赖小白鼠对药物的反应来寻找新药，而现在，寻找能被GPCR结合的配体成为新药研发的一个重要方向。这些能与药物结合的蛋白质被称为药物靶点，明确药物靶点可以让研发新药更有针对性，也就是说，人们能够给细胞下达人为的指令，让细胞内物质按照人们的愿望发生化学反应。无数科学家将在这个领域中找到自己的研究方向，据中科院上海药物所研究员、国家新药筛选中心主任王明伟介绍，GPCR家族成员的功能极其多变，且约占人类基因组的3%－4%，在所有外周器官及高等脊椎动物的大脑中发挥着重要的生理作用，已经有30%被视为药物作用靶点，目前全球医药市场上有40%－45%的药物都以其为靶标。如去年最畅销的20种药物中，就有7种针对GPCR。
　　谁能够率先为某个“孤儿受体”找到配体，谁就有更多机会开发出以之为基础的新药。
　　最后还想多说一句，生命科学在今天如花似锦，是前人在化学领域为后人铺好了路，所以我们不该对“化学”心存偏见，误以为化学搞出来的只是DDT那类东西。

荐稿人:wdl 2012-10-11    执行编辑:tmy  2012.10.12    责任编辑:zjy  2012.10.12